「なぜ身長が低くなるのか」が分かり、「治療を研究できる」時代へ
軟骨無形成症について、医学の世界ではこの数十年で大きな進歩がありました。
以前は、軟骨無形成症は主に「身体的な特徴や合併症を管理する疾患」として捉えられていました。
しかし現在では、「なぜ軟骨無形成症になるのか」
→「どの遺伝子が関係しているのか」
→「その遺伝子が細胞の中で何をしているのか」
→「その仕組みをどう調整すればよいのか」
→「実際の治療薬として安全に使えるのか」
というところまで研究が進んでいます。
その歩みを、日本のご家族にも分かりやすく整理してみます。
① まず「診断」があります
軟骨無形成症は、身体所見やX線画像などから臨床的に診断できる場合があります。
一方、現在では遺伝学的検査によってFGFR3遺伝子の変異を確認することも可能です。
国際コンセンサスでは、典型的な身体所見がある場合には臨床的に診断できる一方、出生前や特徴がはっきりしないケースでは、遺伝子検査が診断の確認に役立つとされています。［1］
② 「どの遺伝子が原因なのか」が分かった
軟骨無形成症を理解するうえで、大きな転換点となったのがFGFR3遺伝子の発見です。
1994年、軟骨無形成症の原因がFGFR3遺伝子の変異であることが報告されました。［2］
現在では、軟骨無形成症のほとんどで、
FGFR3
（Fibroblast Growth Factor Receptor 3：線維芽細胞増殖因子受容体3）
という遺伝子に特定の変異が存在することが分かっています。
国際コンセンサスによれば、軟骨無形成症では、
p.Gly380Arg（G380R）
という変異が約98～99％を占め、その多くがDNA上の
c.1138G>A
という変化によるものです。少数では
c.1138G>C
という変化もあります。［1］
これは「軟骨無形成症だから身長が低い」というところから、
「FGFR3という遺伝子の特定の場所の変化が、骨の成長に影響している」というところまで、医学的な理解が進んだのです。
③ FGFR3は「骨の成長のブレーキ」
では、FGFR3は何をしているのでしょうか。イメージとしては、FGFR3 ＝ 骨の成長にかかわる「ブレーキ」と考えると分かりやすくなります。
通常、骨の成長では、さまざまなシグナルが「成長を進める」「成長を抑える」というバランスをとっています。
FGFR3は、その中で骨の成長を抑制する方向に働きます。
ところが軟骨無形成症では、FGFR3の変異によって、この「ブレーキ」が必要以上に働く状態になります。
その結果、成長板にある軟骨細胞の働きが抑えられ、特に長い骨の成長に影響します。［1］［3］
Morrys C. Kaisermann医師の「Treating Achondroplasia」では、この仕組みを、自動車のブレーキが必要以上に働いてしまう状態にたとえて説明しています。［3］
これは、専門的な分子生物学を家族が理解するうえで、とても分かりやすい考え方です。
④ 「原因が分かった」から「治療を研究する」へ
FGFR3の役割が分かると、研究者たちは次の問いを考えるようになりました。
「FGFR3が働きすぎるなら、その働きを調整できないだろうか？」
ここから、軟骨無形成症の治療研究が大きく動き始めます。
Morrys C. Kaisermann医師は、2012年に始めた「Treating Achondroplasia」の中で、この研究の流れを継続的に紹介しています。これによると、2003年にはすでにFGFR3を治療標的とする考え方が論文として発表されていました。
そして、2012年には、現在の治療研究につながる**vosoritide（ボソリチド／日本での製品名：Voxzogo®）**の臨床開発が始まりました。［4］
⑤ CNPという「もう一つの仕組み」
研究が進む中で注目されたのが、
CNP（C-type Natriuretic Peptide：C型ナトリウム利尿ペプチド）という体内のシグナルです。
CNPは、成長板の軟骨細胞において、FGFR3が引き起こすシグナルの一部を抑える方向に働きます。
そこで研究者たちは、「CNPの働きを利用すれば、働きすぎているFGFR3の影響を弱められるのではないか」と考えました。その研究から生まれたのがvosoritideです。［3］
⑥ 研究室から、臨床試験へ
薬が開発されるまでには、長い道のりがあります。
研究室で効果が期待できても、次の段階を経る必要があります。
動物実験
↓
第1相試験
↓
第2相試験
↓
第3相試験
↓
承認審査
↓
患者さんへの使用
vosoritideは2012年に健康な成人を対象とした第1相試験に入り、2014年には軟骨無形成症の子どもを対象とした第2相試験へ進みました。第2相試験では、骨の成長速度を部分的に改善する結果が示され、その後、第3相試験へと進みました。［4］
そして、研究開始から長い年月を経て、vosoritideは各国で承認される治療へと進みました。［4］
これは、軟骨無形成症の医学における大きな転換点でした。
⑦ そして現在――治療研究は「次の段階」へ
医学の進歩は、一つの薬が登場したところで終わりではありません。複数の治療候補について臨床開発が進められています。［5］
CNP関連
- vosoritide
- navepegritide（TransCon-CNP）
FGFR3を直接標的とする開発
- infigratinib
その他さまざまな作用機序となる開発
- meclizine
- RBM-007
- TYRA-300
- BMN-333
- その他の新しい候補
ただし、ここで重要なのは「研究されている」ことと「治療として使える」ことは同じではない
ということです。
臨床試験中の薬については、効果、安全性、長期的な影響、投与方法などについて、さらに検証が必要です。
また、研究開発の状況は変化するため、ご家族が治療について考える際には、最新の医学的情報と、主治医・専門医からの説明を確認することが大切です。
⑧ 30年前には「原因の特定」、現在は「治療の選択肢」へ
軟骨無形成症の医学のマイルストーンを振り返ります。
1994年
FGFR3遺伝子の変異が原因として特定される
↓
2000年代
FGFR3を治療標的とする研究が進む
↓
2010年代
CNPなどを利用した治療候補が臨床試験へ
↓
2020年代
vosoritideが承認され、実際の治療へ
↓
現在
複数の治療アプローチが臨床開発・研究段階へ
という流れを見ることができます。［2］［4］［5］
これは、希少疾患の医学研究がどのように進んでいくのかを示す、一つの例でもあります。
医学の進歩を「家族が知ること」の意味
Little Inclusive Japanが大切にしたいのは、医学の専門家だけが最新の研究を知っている状態ではありません。
専門的な論文をそのまま理解することは簡単ではありません。
だからこそ、「何が分かっているのか」「何がまだ分かっていないのか」「どこまで治療研究が進んでいるのか」「今使える治療と、研究中の治療は何が違うのか」を、ご家族が理解できる言葉で伝えることが重要だと考えています。
これは、治療を受けるかどうかを誰かが決めるためではありません。
一人ひとりが、自分自身や子どもの未来について考えるための「情報」を持つこと。
そのための情報を、できるだけ分かりやすく届ける。それも私たちが考えるインクルージョンの一つです。
「知ること」から「選択すること」へ
軟骨無形成症の医学は、診断する時代から、原因を理解する時代へ、そして、原因を理解する時代から、治療を研究する時代へ、さらに、治療の選択肢について、一人ひとりが考える時代へ。進んできました。
Little Inclusive Japanは、こうした医学の進歩を正しく、分かりやすく伝えながら、医療だけではなく、暮らし、スポーツ、教育、文化、社会参加、そして人とのつながり まで含めて、軟骨無形成症とともに生きる未来を考えていきます。
コメント